Archivo de la categoría: Artículos

Diágoras y los ensayos clínicos

En “La naturaleza de los Dioses” (Libro III, párrafo 89, casi al final de  la obra), Cicerón cuenta el intento de un amigo del sofista griego Diágoras para sacarle de su agnosticismo durante un viaje a Samotracia:

“Dices que los dioses no se ocupan de los hombres, pero ¿no ves todos estas imágenes votivas, que prueban cuántas personas sobrevivieron a la furia de las tormentas y llegaron sanos y salvos a puerto, gracias a sus promesas a los dioses?”.

Pero Diágoras respondió:

“Eso parece así porque faltan las imágenes de los que naufragaron y se ahogaron”.

Evidencia muda

La historia de Diágoras la cuenta el economista franco-libanés Nassim Taleb en su célebre libro “El Cisne Negro” (2007), pues en los mercados financieros esa “evidencia muda” (silent evidence) tiene mucha relevancia y da origen al llamado “sesgo de los supervivientes” (survivorship´s bias): cuando miramos al pasado -por ejemplo, al analizar índices bursátiles-, solemos olvidarnos de quienes fracasaron y, en consecuencia, dejaron la escena. Por eso, las series históricas de rendimientos bursátiles sobreestiman la rentabilidad que podía esperar quien hubiera invertido en Bolsa al principio del periodo, pues podría haber acabado invirtiendo en un empresa que quebrara años después y desapareciera de los índices.

También el gestor que hace ostentación del rendimiento pasado de cierto fondo pondrá menos celo en mostrarnos aquellos otros fondos que, gestionados también por él, tuvieron un resultado deplorable. ¿Y si el buen resultado del primero fue fruto de la suerte?

Curiosamente, una asimetría de signo contrario hará que, cuando llegue una crisis o una catástrofe (pensemos, por ejemplo, en la de Bankia en 2012), tendamos a pensar que era más previsible de lo que fue en realidad (hindsight bias): pues, producida la crisis, adquirirán  notoriedad las opiniones de quienes, pesimistas, la vaticinaron, pero tenderemos a olvidar las de quienes, más optimistas y a menudo mucho más numerosos, anunciaban un prometedor futuro. Tras el incendio en el pajar, es fácil localizar la aguja (el vaticinio acertado).

Cómo se miente contando verdades

El fenómeno descrito por Diágoras -esto es, que desvelar solo parte de la información puede ser engañoso- ha sido analizado desde una perspectiva lingüística y periodística por Álex Grijelmo en su magnífico estudio “La información del silencio. Cómo se miente contando hechos verdaderos” (Taurus, 2012).

Señala que ofrecer menos información de la debida constituye un incumplimiento de la llamada “máxima de cantidad”, que exige que quien habla diga lo justo, sin omitir nada relevante ni añadir datos que, por irrelevantes, pueden resultar perturbadores). Grijelmo ilustra esa “violación pragmática” con este diálogo:

-“Wilfred tiene una cita para cenar con una mujer esta noche”.

-“¿Lo sabe su mujer?”.

– “Desde luego que sí. La mujer con la que va a cenar es su esposa”.

Así pues, al emplear una expresión poco informativa (“una mujer”) en lugar de otra que lo es más (“su mujer”), el hablante está utilizando un hecho verdadero para implicar tácitamente uno falso. “Es posible suministrar información engañosa con datos verdaderos acompañados de la ocultación de datos”.

La idea la expresa con brillantez Salvador Gutiérrez, miembro de la Real Academia, con la metáfora del iceberg:

“Nuestros mensajes son como icebergs, en los que gran parte de lo que se comunica se halla sumergido, oculto y donde solo afloran a la superficie algunos aspectos”.

Cordelia y las pruebas clínicas

El fenómeno descrito por Diágoras se da también en el mundo de la investigación científica.

El paleontólogo americano y divulgador científico Stephen Jay Gould lo llamó el “dilema de Cordelia” – en referencia a la hija del Rey Lear, desterrada por mantenerse callada y no querer competir con sus hermanas en halagar a su padre-, pues cuando un experimento tiene un resultado negativo, y no confirma ni rebate ninguna hipótesis científica o tesis controvertida, se quedará con frecuencia sin publicar: las grandes publicaciones y revistas científicas prefieren, como el rey Lear, publicar informaciones llamativas o trascendentales e historias atractivas (good stories) que susciten el interés de sus lectores.

Ese “sesgo de publicación” (publication bias) -que favorece los resultados positivos y penaliza los negativos- tiene especial trascendencia en los ensayos clínicos que intentan medir la eficacia y efectos secundarios de los nuevos medicamentos, pues tales experimentos suelen ser dirigidos o financiados por los mismos laboratorios que  producirán y comercializarán los fármacos objeto del experimento.

Esa distorsión informativa la denunció hace años el médico británico Ben Goldacre, autor de “Bad Pharma. How drug companies mislead doctors and harm patients” (2012), que viene impulsando el movimiento internacional a favor de la transparencia total de las pruebas clínicas.

El viernes pasado, la revista  “The Economist” dedicó al asunto un editorial y un reportaje (“Clinial trials: spilling the beans”). Se calcula que el resultado del 50% de las pruebas clínicas no se publica (aunque sí se ponga a disposición de las autoridades sanitarias), lo que distorsiona sistemáticamente al alza la eficacia y ausencia de efectos secundarios de muchos medicamentos. Así, el 94% de los resultados publicados de pruebas con el antidepresivo Prozac muestran resultados favorables, cuando solo el 51% de las pruebas totales llegan a esa conclusión (entre otras cosas, porque en algunos adolescentes ese antidepresivo favorece las tendencias suicidas).

En 2007 una nueva norma en Estados Unidos obligó a los investigadores a hacer públicos  los resultados de todas las pruebas clínicas y facultó a la Federal Drug Administration para multar a los incumplidores, pero la norma se ha aplicado con escaso rigor.

En la Unión Europea, en 2014 se aprobó el nuevo Reglamento 536/2014, sobre ensayos clínicos sobre medicamentos de uso humano, que entrará en vigor en 2016. También exige que todos los ensayos clínicos se registren, antes de iniciarse, en una base de datos de la Unión Europea, de acceso público, que deberá contener toda la información pertinente, en un formato que facilite su búsqueda.

Algunos se preguntan si la nueva norma europea se aplicará con más rigor que la americana. Por fortuna, los grandes inversionistas en el sector farmacéutico están apoyando la transparencia total, pues una compañía que no revele el potencial efecto secundario adverso de uno de sus fármacos se expone a ser condenada a pagar una cuantiosa indemnización si el  daño se produce y resulta demandada.

Celebremos, pues, que, a diferencia de los antiguos viajeros griegos que perecían en el Egeo, las modernas víctimas de evidencias ocultas puedan reclamar a los responsables de ese silencio.

Fuente: Expansión

“A mí me echaban mercromina. Las joyas del botiquín ochentero”

Calcio 20, Vick vaporub, Clamoxyl, aspirina infantil, mercromina… El botiquín de los años 80 no se parecía mucho al que tenemos actualmente en nuestras casas. Ese cambio se debe a un avance de los productos farmacéuticos y de la evidencia científica disponible, y no solo a simples modas en el consumo de medicamentos.

MercrominaEn los años 80 los niños se caían igual que ahora, pero entonces se les embadurnaba con un líquido rojo que impregnaba la piel durante días: la mercromina. Sin embargo, ahora ante cualquier herida el producto utilizado es la povidona yodada, más conocido como una de las marcas que lo comercializa, Betadine.

“Con el paso de los años se ha demostrado que la mercromina es un antiséptico de baja potencia, que se inactiva en presencia de sangre y puede producir dermatitis de contacto, motivo por el que hoy no se recomienda su uso”, explica Roi Piñeiro, pediatra en el Hospital Universitario Puerta de Hierro de Madrid.

“La mercromina es un antiséptico de baja potencia que puede producir dermatitis de contacto, por lo que hoy no se recomienda su uso”

Así, para inhibir el crecimiento bacteriano, se ha comprobado que la povidona yodada es mucho más efectiva in vivo que otros compuestos que se utilizaban antes, como la citada mercromina o el agua oxigenada, que retrasa la cicatrización e impide la adecuada irrigación sanguínea de los tejidos.

La razón principal es que desinfecta mejor porque mientras la mercromina es bacterioestática –impide que se multipliquen las bacterias–, la povidona es bactericida –las mata–.

“Es un producto que sirvió mucho en la época, pero que ha sido desplazado por el Betadine porque además de ser más potente como antiséptico, es más barato y no lleva mercurio”, afirma Francisca González Rubio, médico en el centro de salud Delicias Sur de Zaragoza.

Por ello, como subraya Piñeiro, miembro del Comité de Medicamentos de la Asociación Española de Pediatría (AEP), “hoy en día se recomiendan como principales antisépticos tópicos la povidona yodada, la clorhexidina o incluso el alcohol rebajado con agua”.

Antibiótico para todo

clamoxyl_sinc

Durante los años 70 y 80 en las consultas médicas y las farmacias no existía ningún control en la prescripción y dispensación de antibióticos y se empezaron a observar serias resistencias de muchas bacterias en España.

Los profesionales solían prescribir fármacos como Clamoxyl o Ardine –ambos con amoxicilina como principio activo– ante cualquier catarro, faringitis, bronquitis o gripe, afecciones que no precisan antibióticos.

“Desde entonces, los médicos han ido disminuyendo su prescripción y se ha ido mentalizando a la gente de que no siempre hay que tomar antibióticos, que el proceso va a durar unos siete días porque las enfermedades virales tienen su curso”, apunta Gónzalez Rubio.

Según los últimos datos del Eurobarómetro, el consumo de antibióticos se ha reducido pero ha aumentado la resistencia bacteriana. “El cambio en España fue progresivo a partir de finales de los 90”, continúa el pediatra. “Por eso los pacientes tienen la sensación de que antes a la mínima te recetaban antibióticos y ahora parece que te debes estar muriendo para conseguirlos”.

Su uso en España está parcialmente regulado, pero los expertos apuntan que mientras en otros países no se administran en ningún caso sin receta médica, en el nuestro es raro no conseguir un antibiótico de amplio espectro sin el permiso del doctor, aunque con la subida de precio y la legislación esto ha disminuido considerablemente.

“Los antibióticos son un recurso natural que deberíamos preservar lo máximo posible porque va a llegar un momento en el que no nos van a servir”, comenta Gónzalez Rubio. “En el momento en que seamos resistentes a todos los antibióticos, no habrá con qué luchar contra las infecciones”.

“Mamá, mamá, no puedo respirar…”

Pero estos no han sido los únicos cambios en estos años en los botiquines de los hogares españoles. Uno de los anuncios más recordados de la época era en el que aparecía un niño que no podía respirar y al que su madre untaba con Vick vaporub.

En los años 80, el uso de este ungüento “para ayudar al alivio de los síntomas de congestión nasal, tos y dolores musculares causados por la gripe” estaba muy extendido. Sin embargo, en 2009 se publicó en la revista Chest un estudio sobre los posibles problemas respiratorios que puede causar su inhalación en niños menores de tres años.

“Efectivamente, a todos los que crecimos en los años a finales del siglo XX nos ponían este producto, pero en estudios independientes se ha demostrado que no hay evidencia científica de que mejore los cuadros catarrales en niños. Además, existen descongestionantes nasales inocuos, como el agua de mar”, indica Piñeiro.

Las pastillas infantiles más famosas

Con respecto al ácido acetilsalicílico –aspirina– infantil, la causa detrás de su limitado uso en la actualidad es la aparición de algunos pacientes tratados con este medicamento que tenían varicela y que desarrollaron síndrome de Reye, una enfermedad severa que afecta al hígado y que incluso puede producir la muerte.

aspirina_infantil_todocoleccion_net

Así, en junio de 2003, se retiraron en España todos estos medicamentos de uso en pediatría, una vez que la Agencia de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) contraindicó el uso de salicilatos en niños menores de 16 años.

“Es un caso raro, pero cuando una varicela está en sus fases iniciales y aún no ha salido el exantema (erupción cutánea), no sabes si estás tratando una simple fiebre o no. Al tener otros medicamentos igual de efectivos –como el paracetamol o el ibuprofeno–, se tiende a no utilizar la aspirina para tratar la fiebre en niños”, afirma Piñeiro. “Es más, al tratarse de un medicamento gastroerosivo, su abuso puede producir úlcera gastrointestinal”.

Por todo ello, está contraindicada su prescripción en pediatría y se debe evitar si se sospecha de una infección viral o fiebre. Se recomienda usar otros medicamentos más seguros, excepto en indicaciones específicas como la artritis idiopática juvenil.

Calcio para los niños que no comen

Con respecto a los medicamentos para ‘abrir el apetito’ u orexígenos, muy comunes hace más de 30 años, en la actualidad solo se usan en casos de malnutrición comprobada o cuando la pérdida del apetito es debido a alguna patología. “No deben usarse porque el niño ‘no me come nada’”, enfatiza Piñeiro. “Uno de ellos, llamado ciproheptadina, puede además tener efectos secundarios perjudiciales”.

Hoy en día los fármacos para ‘abrir el apetito’ como el Calcio 20 se han desechado totalmente

Hoy en día estos fármacos se han desechado totalmente. La dieta mediterránea es muy rica en calcio, y los expertos han comprobado que no hace falta tomar ningún aporte extra ya que está de forma natural en la fruta, el pescado, el pan y las legumbres.

Gónzalez Rubio también lo tiene claro. “Tomamos calcio a dosis necesarias, lo que de verdad deberíamos potenciar es la vitamina D3, la del sol, ya que encontramos que la piel no sintetiza dicha vitamina con motivo de toda la protección necesaria para evitar quemaduras, por lo que en definitiva el calcio no se absorbe”.

Los polvos de talco rosa

talco_todo coleccion net

En los años 80 no había baño sin ese característico bote rosa que contenía polvos de talco, extraídos de un mineral y muy populares por su accesibilidad y precio. En los anuncios de televisión lo anunciaban como medicamento, lo echaban en picaduras, escoceduras o dermatitis atópica de los bebés.

“Se usaban mucho en las dermatitis. Sin embargo, el talco puede penetrar en el interior de las heridas, producir granulomas de cuerpo extraño o reacciones de la piel que pueden empeorar la inflamación; por eso en general hoy tampoco se recomienda en niños”, añade Piñeiro.

Ahora sí que se puede utilizar en alguna dermatitis pruriginosa, “pero en eso hemos avanzado mucho y aunque los productos llevan algo de talco, ya todo es en crema, por no hablar de lo que han avanzado los pañales”, sostiene la doctora.

Con la regla, Saldeva

Cuando las mujeres sufrían dolores menstruales en las décadas de los 80 y 90, el medicamento más solicitado era la Saldeva, en su formato normal o forte, para los dolores más agudos. Sin embargo, aunque sigue en el mercado su presencia en las farmacias hoy en día es simbólica.

“La Saldeva fue muy popular a partir de los 80, cuando empezó a aparecer el paracetamol como componente principal, que hasta esa época venía camuflado con otros compuestos”, revela González Rubio. “Dicho principio ha sido desplazado por el ibuprofeno”.

De hecho, con la aparición de los genéricos, las opciones aumentaron. Si el paracetamol era más económico que la Saldeva, el ibuprofeno, por su parte, era tres veces más barato y más potente.

Para picores y golpes

Filvit, un champú para los casos de pediculosis capilar (piojos), se anunciaba a bombo y platillo en las televisiones de la época como remedio para acabar con estos parásitos y prevenir su aparición. Ahora solo se indica en caso de diagnóstico confirmado, no para evitar la infestación. “Ahí se ha avanzado en el tratamiento pero hemos retrocedido en la prevención”, mantiene González Rubio.

Más en desuso ha caído el Reflex, muy utilizado para golpes hasta que dejó de recetarse. “Te daba calor, era untuoso y no iba mal. Pero hubiera funcionado igual con hielo y frío o con calor”, añade la médica de atención primaria.

Este producto se vende aún en las farmacias, pero por las posibles irritaciones de ojos o reacciones dérmicas se utiliza mucho menos. También contribuyó al desuso la preocupación por el agujero de la capa de ozono, ya que es un aerosol.

Razones para el olvido

Pero, ¿por qué se retiran los fármacos o disminuye su uso con el tiempo? “La razón no es solamente que no fueran efectivos, sino que se han desarrollado otros que o son más eficaces o tienen menos tasa de efectos secundarios”, resume Piñeiro.

“La razón del cambio no es solamente que no fueran efectivos, sino que se han desarrollado otros que son más eficaces o tienen menos efectos secundarios”

Lo que sí es cierto es que los profesionales médicos tienen más acceso a la evidencia científica y en el momento en que se aprueba un medicamento ya lo pueden recetar. “En aquella época utilizábamos lo que teníamos disponible, pero también la industria farmacéutica va poniendo de moda lo que les interesa”, asegura González Rubio.

En lo que los médicos y farmacéuticos están de acuerdo es en que la introducción del genérico y su rebaja de precio con respecto a la marca han marcado la diferencia desde los 80. Sin embargo, desde el año 2000 la seguridad del paciente con los fármacos es la prioridad número uno en todos los servicios sanitarios.

Lo que también está claro es que, aunque los niños de ayer llevaban teñidas sus heridas de rojo y los de hoy del color anaranjado de la povidona, no conocemos cómo se colorearán las heridas del mañana.

Fuente: Agencia SINC

Comentarios al borrador de la guía de la EMA para el estudio de subgrupos en estudios confirmatorios

Por Erik Cobo, de la Universitat Politècnica de Catalunya (UPC) y Marià Suit, de los Laboratorios Dr. Esteve.

EMAEn estas líneas hacemos un breve resumen del borrador de la guía sobre el análisis de subgrupos que la EMA distribuyó en septiembre para consultas. Como la frontera entre Ciencia y Técnica es borrosa, es muy recomendable leer esta guía junto a las recomendaciones del NEJM para la publicación del análisis de subgrupos.

Empecemos por recordar que en el ámbito del registro farmacológico, un estudio confirmatorio es un instrumento de calidad sobre el que pivota la decisión de comercialización. Se pretende garantizar que sólo un pequeño porcentaje alfa de las intervenciones no eficaces puestas a prueba alcancen el mercado y, a la vez, sólo otro pequeño porcentaje beta de las que cumplen con la eficacia objetivo sean rechazadas. [Nótese que beta y potencia son complementarios: beta=10% equivale a potencia=90%.] Un estudio confirmatorio contrasta esta hipótesis de eficacia en las condiciones de administración y en la población objetivo de pacientes definidas en el protocolo. La rígida metodología del estudio confirmatorio pretende proteger a usuarios, investigadores y patrocinadores de que los riesgos anteriores no sobrepasen los niveles tolerables predefinidos.

Además, el hecho de poner a prueba una pauta común en todos aquellos que cumplen los criterios de elegibilidad implica la premisa subyacente de que el efecto es el mismo. Asumir un efecto homogéneo o constante es crucial para poder trasladar a nuevos pacientes el efecto observado en los incluidos en el estudio. Lo contrario obligaría a realizar un estudio comparativo en cada nuevo paciente, lo que es inviable en procesos que no permitan obtener medidas repetidas en un mismo caso –sin entrar en costes. Ahora bien, que no podamos observar si el efecto varía de paciente a paciente no implica que no debamos estudiar si varía se un subgrupo a otro ya que, si fuera diferente, promediarlo en un único efecto, haría inútil la información para ambos subgrupos: si tú comes 2 pollos y yo 0, decir que en promedio comemos 1 no te sirve ni a ti ni a mí. Igual que la imposibilidad de enmascarar no protege contra sus riesgos de sesgo; la conveniencia de una premisa, no la hace cierta

En resumen, conviene estudiar hasta qué punto es razonable la premisa de un efecto homogéneo entre los subgrupos incluidos en la población objetivo, al mismo tiempo que garantizamos el control de los riesgos de decisiones erróneas. Por un lado, la multiplicidad de pruebas en subgrupos conlleva un consumo de riesgo alfa que compromete estas garantías de calidad. Pero además, la discordancia entre los análisis de subgrupos especificados en los protocolos y los reportados en las publicaciones evidencia un riesgo de sesgo por informe selectivo de resultados, lo que obliga a una interpretación muy cauta de una posible heterogeneidad. Además, la justificación del tamaño muestral garantiza la potencia deseada para contrastar la hipótesis principal (un efecto común) pero no para contrastar su homogeneidad–lo que requiere comparar estimaciones del efecto en subgrupos de menor tamaño.

La guía de la EMA describe primero estos retos metodológicos y refiere a la guías de multiplicidad y ajuste por predictores basales. En segundo lugar, enfatiza la necesidad de avanzar a la fase de diseño y  protocolo la difícil discusión sobre la interpretación de los resultados, ya que sólo reglas claras de decisión permitirán mantener controlados los riesgos de acciones erróneas.  En tercer lugar, obliga a considerar siempre tanto a subgrupos con plausibilidad biológica para heterogeneidad del efecto como  variables iniciales predictoras de la respuesta (Assessors should expect to find discussion in the trial protocol of the expected degree of heterogeneity of the patient population in terms both of factors likely to be prognostic for response and those that are plausibly predictive of different response to treatment). Finalmente considera 3 escenarios principales según la “positividad” del estudio. Si tanto clínica como estadísticamente los resultados son muy positivos (escenario 1) o justo en el límite (escenario 2), la guía abre la posibilidad de apoyar decisiones reguladoras específicas para subgrupos siempre que se trate de análisis pre-especificados con base teórica y, además, replicados en diferentes estudios.  Pero precisa que, en el caso de resultados en el límite de la significación (escenario 2), ésta es una decisión muy arriesgada. En el caso de  resultados globales no significativos (escenario 3), la guía aclara las dificultades para pretender justificar una decisión positiva en un subgrupo concreto, si bien deja una pequeña puerta abierta (this type of exercise would be regarded as inadequate to support a licensing decision in most instances). En este escenario aplica más que nunca el dicho de Stephen Senn: “disfrute de los resultados significativos inesperados porque no los volverá a ver”.