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Comentarios al borrador de la guía de la EMA para el estudio de subgrupos en estudios confirmatorios

Por Erik Cobo, de la Universitat Politècnica de Catalunya (UPC) y Marià Suit, de los Laboratorios Dr. Esteve.

EMAEn estas líneas hacemos un breve resumen del borrador de la guía sobre el análisis de subgrupos que la EMA distribuyó en septiembre para consultas. Como la frontera entre Ciencia y Técnica es borrosa, es muy recomendable leer esta guía junto a las recomendaciones del NEJM para la publicación del análisis de subgrupos.

Empecemos por recordar que en el ámbito del registro farmacológico, un estudio confirmatorio es un instrumento de calidad sobre el que pivota la decisión de comercialización. Se pretende garantizar que sólo un pequeño porcentaje alfa de las intervenciones no eficaces puestas a prueba alcancen el mercado y, a la vez, sólo otro pequeño porcentaje beta de las que cumplen con la eficacia objetivo sean rechazadas. [Nótese que beta y potencia son complementarios: beta=10% equivale a potencia=90%.] Un estudio confirmatorio contrasta esta hipótesis de eficacia en las condiciones de administración y en la población objetivo de pacientes definidas en el protocolo. La rígida metodología del estudio confirmatorio pretende proteger a usuarios, investigadores y patrocinadores de que los riesgos anteriores no sobrepasen los niveles tolerables predefinidos.

Además, el hecho de poner a prueba una pauta común en todos aquellos que cumplen los criterios de elegibilidad implica la premisa subyacente de que el efecto es el mismo. Asumir un efecto homogéneo o constante es crucial para poder trasladar a nuevos pacientes el efecto observado en los incluidos en el estudio. Lo contrario obligaría a realizar un estudio comparativo en cada nuevo paciente, lo que es inviable en procesos que no permitan obtener medidas repetidas en un mismo caso –sin entrar en costes. Ahora bien, que no podamos observar si el efecto varía de paciente a paciente no implica que no debamos estudiar si varía se un subgrupo a otro ya que, si fuera diferente, promediarlo en un único efecto, haría inútil la información para ambos subgrupos: si tú comes 2 pollos y yo 0, decir que en promedio comemos 1 no te sirve ni a ti ni a mí. Igual que la imposibilidad de enmascarar no protege contra sus riesgos de sesgo; la conveniencia de una premisa, no la hace cierta

En resumen, conviene estudiar hasta qué punto es razonable la premisa de un efecto homogéneo entre los subgrupos incluidos en la población objetivo, al mismo tiempo que garantizamos el control de los riesgos de decisiones erróneas. Por un lado, la multiplicidad de pruebas en subgrupos conlleva un consumo de riesgo alfa que compromete estas garantías de calidad. Pero además, la discordancia entre los análisis de subgrupos especificados en los protocolos y los reportados en las publicaciones evidencia un riesgo de sesgo por informe selectivo de resultados, lo que obliga a una interpretación muy cauta de una posible heterogeneidad. Además, la justificación del tamaño muestral garantiza la potencia deseada para contrastar la hipótesis principal (un efecto común) pero no para contrastar su homogeneidad–lo que requiere comparar estimaciones del efecto en subgrupos de menor tamaño.

La guía de la EMA describe primero estos retos metodológicos y refiere a la guías de multiplicidad y ajuste por predictores basales. En segundo lugar, enfatiza la necesidad de avanzar a la fase de diseño y  protocolo la difícil discusión sobre la interpretación de los resultados, ya que sólo reglas claras de decisión permitirán mantener controlados los riesgos de acciones erróneas.  En tercer lugar, obliga a considerar siempre tanto a subgrupos con plausibilidad biológica para heterogeneidad del efecto como  variables iniciales predictoras de la respuesta (Assessors should expect to find discussion in the trial protocol of the expected degree of heterogeneity of the patient population in terms both of factors likely to be prognostic for response and those that are plausibly predictive of different response to treatment). Finalmente considera 3 escenarios principales según la “positividad” del estudio. Si tanto clínica como estadísticamente los resultados son muy positivos (escenario 1) o justo en el límite (escenario 2), la guía abre la posibilidad de apoyar decisiones reguladoras específicas para subgrupos siempre que se trate de análisis pre-especificados con base teórica y, además, replicados en diferentes estudios.  Pero precisa que, en el caso de resultados en el límite de la significación (escenario 2), ésta es una decisión muy arriesgada. En el caso de  resultados globales no significativos (escenario 3), la guía aclara las dificultades para pretender justificar una decisión positiva en un subgrupo concreto, si bien deja una pequeña puerta abierta (this type of exercise would be regarded as inadequate to support a licensing decision in most instances). En este escenario aplica más que nunca el dicho de Stephen Senn: “disfrute de los resultados significativos inesperados porque no los volverá a ver”.

Solicitud a los socios para la participación en la Encuesta de Investigación Clínica de AMIFE

encuesta
Cada vez es más frecuente que la investigación clínica se lleve a cabo en centros donde la historia clínica de los pacientes ya no sea un conjunto de documentación en papel, sino que se recopile y genere en soportes electrónicos. Este proceso se encuentra en diferentes fases de implementación en los distintos centros españoles, aunque es común que el desarrollo de estas aplicaciones informáticas se realice considerando únicamente los requisitos de la práctica clínica, no contemplando también los necesarios para el proceso de verificación de datos fuente que es requerido en investigación clínica.

Es por ello que con demasiada frecuencia no es posible aprovechar las ventajas de una historia clínica electrónica, verificándose los datos de los ensayos frente impresiones en papel de los registros electrónicos. También es frecuente el uso incorrecto por parte de los responsables de la monitorización de las e-HCl, que suponen incumplimientos de normativa de protección de datos o seguridad informática.

Por todo ello, desde el grupo de Investigación Clínica de AMIFE consideramos necesario conocer los requerimientos de los distintos promotores y CROs en relación con las historias clínicas electrónicas y valorar la posibilidad de establecer requerimientos comunes a todo el colectivo que aseguren el cumplimiento con la legislación / recomendaciones de legisladores ya establecidos (FDA, EMA, legislación española). De esta manera, los centros sanitarios, generando sus sistemas electrónicos o con posibilidades de mejorarlos, lo harían para ajustarse a un único conjunto de requerimientos.

Con este objetivo hemos diseñado esta pequeña encuesta, que te agradeceríamos completaras para ayudarnos a conocer vuestros requerimientos en este sentido.

Esperando tu colaboración y que encuentres de interés este proyecto, te damos las gracias anticipadamente.

>> PARTICIPA